AT-RT-01

At vurdere ikke-inferioriteten af tre serier højdosiskemoterapi (HDCT) sammenlignet med fokal strålebehandling (RT) som konsoliderende behandling hos børn med atypiske teratoide/rhabdoide tumorer. 

Prospektivt paraplyforsøg inklusiv et ublindet randomiseret fase III forsøg

• Overlevelse

Del A

• Sammenligne non-inferioriteten, vurderet ved overlevelse ved tre serier højdosiskemoterapi (HDCT) sammenlignet med fokal strålebehandling (RT) plus konventionel kemoterapi
• Neurokognitive bivirkninger
• Livskvalitet
• Overlevelse uden resistent eller recidiveret kræft
• Incidens og alvorlighed af senfølger
• Respons på induktionskemoterapi 

Del B: 

• Effekt vurderet ved overlevelse ved tre serier højdosiskemoterapi (HDCT) hos børn med ATRT < 12 måneder gamle på behandlingstidspunktet og som ikke egner sig til at deltage i del A

Del C: 

• Effekt vurderet ved overlevelse ved RT plus konventionel kemoterapi hos børn ≥ 36 måneder gamle med ATRT og som ikke egner sig til at deltage i del A

Del B og C: 

• Neurokognitive bivirkninger
• Livskvalitet
• Overlevelse uden resistent eller recidiveret kræft
• Incidens og alvorlighed af bivirkninger
• Respons på induktionsterapi  

Registrering i paraplystudiet: 

• Alder ved diagnose < 18 år
• Patologi forenelig med ATRT og INI1-tab eller SMARCB1- eller SMARCA4-defekt

Del A: 

• Registrering i paraplystudiet
• Modtaget 3 serier af induktionskemoterapi i henhold til protokollen og efter induktionen oplevet stabil sygdom eller bedre
• Forventet alder 12-35 måneder ved tidspunktet for konsolideringsbehandling
• Patologisk bekræftet ATRT
• MRI og cerebrospinalvæske (CSF)-undersøgelse efter 3 serier kemoterapi 
• Aminotransferaser ≤ 3,0 x øvre grænseværdi,
• Bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænseværdi
• Kreatinin ≤ 1,5 x øvre grænseværdi og alderssvarende nyreclearance
• Uddrivningsfraktion ≥ 50% eller forkortningsfraktion ≥ 29% ved ekkokardiografi

Del B: 

• Registreret i paraplystudiet
• Modtaget 3 serier induktionskemoterapi i henhold til protokollen 
• Strålebehandling ikke muligt (f.eks. < 12 måneder eller andre kontraindikationer) 
• Kan ikke indgå i randomiseringsforsøget (del A) (herunder afvisning af randomisering)
• ATRT bekræftet patologisk 
• MRI og CSF undersøgelse efter 3 serier kemoterapi 
• Aminotransferaser ≤ 3,0 x øvre grænseværdi
• Bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænseværdi
• Kreatinin ≤ 1,5 x øvre grænseværdi og alderssvarende nyreclearance
• EF ≥ 50% eller FS ≥ 29% ved ekkokardiografi

Del C: 

• Indskrevet i paraplystudiet
• Modtaget 3 serier induktionskemoterapi i henhold til protokollen 
• Alder 36 måneder eller derover ELLER
• HDCT ikke muligt ELLER
• Ikke berettiget til randomiseret forsøg (del A)
• ATRT bekræftet patologisk 
• MRI og CSF undersøgelse efter 3 serier kemoterapi 
• Aminotransferaser ≤ 3,0 x øvre grænseværdi
• Bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænseværdi
• Kreatinin ≤ 1,5 x øvre grænseværdi og alderssvarende nyreclearance
• EF ≥ 50% eller FS ≥ 29% ved ekkokardiografi 

Del A og B: 

• Tidligere eller samtidig kræftbehndling, RT eller biotargeteret behandling, undtagen inden for SIOPE ATRT01-studiet
• Metastatisk sygdom ved primær diagnose
• Ved inklusionstidspunktet diarré af grad 3 eller værre i henhold til CTCAE v5.0, hvis den ikke kan kontrolleres trods optimal støttebehandling
• Historik med eller tilstedeværelse af klinisk signifikant hjertesygdom, herunder men ikke begrænset til, enhver af følgende, hvis ikke denne kan kontrolleres trods optimal støttebehandling:
  • Vedvarende ventrikulær takyarytmi
  • Enhver ventrikulær fibrillation 
  • Torsade de pointes
• Ved inklusionstidspunktet:
  • bradykardi, defineret som vedvarende hjertefrekvens < 50/minut, hvis dette ikke kan kontrolleres trods optimal støttebehandling.
  • Screening EKG med QTcB > 450 msek minut, hvis dette ikke kontrolleres trods optimal støttebehandling. 
• Pulmonal hypertension diagnosticeret af en pædiatrisk kardiolog med indirekte (echokardiografi) eller direkte tegn (pulmonal aterie tryk ≥ 25 mmHg)
• Kontraindikation mod nogen planlagt kemoterapi medicin i henhold til SmPC
• Kendt aktiv hepatitis B eller C eller HIV-infektion 
• Deltagelse i andet interventionsforsøg
• Patienter med coumarin-deriverede antikoagulanter
• Historik med trombose eller sinusoidal obstruktionssyndrom 
• Enhver vedvarende, ukontrolleret, klinisk signifikant infektion (viral, bakteriel eller svampe)
• Neutropeni (absolut neutrofil tal < 0,5 x 10^9/L) varende 6 uger fra starten af den forrige kemoterapi
• Samtidig multifokal rhabdoid tumor
• Hypersensitivitet over for indhold i studiemedicinen 

Del C: 

• Tidligere eller samtidig kræftbehandling, RT eller small molecule terapi, undtagen inden for SIOP ATRT01-studiet
• Kontraindikation mod nogen planlagt kemoterapi medicin i henhold til SmPC
• Deltagelse i andet interventionsstudie
• Enhver nuværende, ukontrolleret, klinisk signifikant infektion (viral, bakteriel eller svampe)
• Hypersensitivitet over for indhold i studiemedicinen

RT-arm (konventionel kemoterapi)

• Kemoterapi, 12 serier total: DOX (3) - ICE (5) - VCA (4) + intraventrikulær MTX (4-6)
• Stråleterapi målrettet primær tumor tidligst muligt efter induktion 

HDCT-arm (eksperimentel arm)

• Kemoterapi, minimum 4 og maksimalt 6 serier af DOX (2) - ICE (2) og VCA (2) + intraventrikulær MTX (4-6)
• Efterfølgende 3 serier af højdosiskemoterapi med minimum 28 dage i mellem, indeholdende carboplatin, thiotepa og autolog stamcelle-reinfusion 

152

• Odense Universitetshospital
• Rigshospitalet
• Aarhus Universitetshospital

EudraCT: 2018-003335-29