BP40087 FAP

At vurdere sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og foreløbig antitumoraktivitet af RO6874281.

Første in-human, åbent, multicenter, dosiseskalerende, fase 1a/1b studie.

• Dosis limiterende toksicitet (DLT)
• Bivirkninger

• Farmakokinetik for RO7122290 med eller uden atezolizumab
• Anti-drug antistoffer (ADAs) mod RO7122290
• Anti-drug antistoffer (ADAs) mod atezolizumab
• Ændringer i densiteten af proliferation og aktivering af immunceller (CD8/Ki67)
• Måling af prolifererende T-celler
• PD-L1 og fibroblast-aktiverende protein (FAP) status på arkiveret tumorvæv vurderet ved immunhistokemiske metoder
• Objektiv responsrate
• Sygdomskontrolrate
• Responsvarighed
• Progressionsfri overlevelse

• Diagnosticeret med lokal fremskreden eller metastatisk solid tumor
• Forventet levetid > 12 uger
• Performance status 0-1
• Adækvat kardiovaskulær funktion
• Alle akutte bivirkninger fra tidligere strålebehandling, kemoterapi eller kirurgiske indgreb skal have bedret til ≤ grad 1, undtagen allopeci og perifer neuropati grad 2
• Adækvat hæmatologisk, hepatisk og renal funktion
• Del A og B:
  - Progression på mindst én tidligere behandling og ikke egnet til standard behandling
  - Mindst én tumorlæssion egnet til biopsitagning
• Del C:
  - Lokal fremskreden eller metastatisk NSCLC, som har haft progression på mindst én tidligere systemisk behandling for fremskreden eller metastatisk sygdom. Dette inkluderer både kemoterapi, targeteret behandling og/eller immunterapi
  - Uegnet til at modtage konventionel behandling
  - Deltagere, hvis tumor har en kendt sensibiliserende mutation (fx EGFR, ALK, bRAF etc.) skal have haft progression (under eller efter behandling) eller intolerance overfor behandling med den respektive targeterende terapi
  - Recidiv inden for 6 måneder efter afsluttet adjuverende/neoadjuverende behanling eller kombinationsbehandling med flere modaliteter med kurativt sigte. Er dette tilfældet, behøver der ikke have været yderligere behandling for recidiverende eller metastatisk sygdom
  - Dokumenteret sygdomsprogression på eller efter PD-L1 eller PD-1 inhibitor behandling
  - Ingen anamnese med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1
  - Mindst én tumorlæssion, der er egnet til biopsitagning

• Anamnese med - eller klinisk evidens for CNS primær tumor eller metastaser, inklusiv leptomeningeale metastaser, med mindre de tidligere har været behandlet, er asymptmatiske og ikke har haft behov for steroid eller enzyminducerende antikonvulsiva inden for de sidste 14 dage op til screeningen
• Anden aktiv malign sygdom
• Alvorlig, ukontrolleret konkomitant sygdom
• Alvorlig hviledyspnø pga. komplikationer til den maligne sygdom, eller som kræver iltbehandling
• Alvorlig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom inden for 6 måneder op til første administration af forsøgsmedicin
• Kendt aktiv eller ukontrolleret bakteriel, viral, fungal, mycobakteriel, parasitær eller anden infektion, der har krævet behandling med i.v. antibiotika eller indlæggelse inden for 4 uger op til opstart i forsøgsbehandlingen
• Administration af levende vaccine inden for 28 dage op til opstart i forsøgsbehandlingen
• Anamnese med kronisk leversygdom eller evidens for cirrose
• Sygdom, metabolisk dysfunktion, fund ved fysisk undersøgelse eller anden mistake om tilstand, som kunne kontraindicere behandling med forsøgsmedicin
• Anamnese med alvorlig allergi eller anafylaktiske reaktioner over for behandling med monoklonale antistoffer
• Større kirurgisk indgreb eller alvorligt traume < 28 dage op til første RO7122290 infusion, eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb under deltagelse i studiet
• Behandling med andet forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider op til første administration af forsøgsmedicin
• Immunmodulerende lægemidler:
  - Sidste dosis etanercept, infliximab, tacrolimus, cyclosporin, mycophenolic syre, alefacept, efalizumab eller lignende lægemidler < 28 dage op til serie 1 dag 1
  - Langvarig immunsupprimerende behandling, fx for organtransplantation eller kronisk reumatologisk sygdom
• Kronisk brug af systemiske steroider eller konkomitant højdosis systemisk kortikosteroidbehandling
• Strålebehandling inden for de seneste 4 uger op til opstart i forsøgsbehandlingen, undtagen palliativ strålebehandling mod et begrænset strålefelt
• Del A:
  - Kendt HIV, hepatitis B eller C infektion
• Del B og C:
  - Aktiv eller kronisk hepatitis B infektion, eller HIV infektion
  - Kendt overfølsomhed over for indholdsstofferne i atzolizumab eller andre humaniserede eller rekombinante antistoffer
  - Behandling med denusomab inden for 4 uger op til første dosis atezolizumab
• Del C:
  - Progression efter 4-1BB (CD137) targeterende behandling
• Behov for præbehandling med obinutuzumab:
  - Anamnese med progredierende multifokal leukoencefalopati
  - Aktiv TB, der har været behandlingskrævende inden for 3 år op til baseline
  - Latent TB diagnisticeret under screeningen
  - Positiv HTLV 1
  - Aktiv behandling med trombocythæmmende medicin eller fuldt antikoaguleret med warfarin, heparin eller NOAK. Deltagere kan inkluderes i studiet, hvis det er muligt for dem at stoppe AK-behandlingen midlertidigt med en sufficient wash-out periode op til studiets start. Behandlingen kan opstartes igen på serie 2 dag 1, hvis det er nødvendigt og sikkert
  - Kendt overølsomhed over for indholdsstofferne i obinutuzumab

Del A: RO7122290, dosiseskalering
Dosiseskalering fra 5 mg til maksimalt 3500 mg RO7122290.
RO7122290 administreres i.v. 1 gang ugentligt (evt. 1 gang hver 14. dag senere i forsøget)

Del B: RO7122290 + atezolizumab, dosiseskalering
Dosiseskalering fra 5 mg til maksimalt 3500 mg RO7122290.
RO7122290 administreres i.v. 1 gang ugentligt (evt. 1 gang hver 14. dag senere i forsøget)
1200 mg atezolizumab aministreres i.v. på dag 1 i serier af 21 dage (såfremt dosisintervallet for RO7122290 ændres til hver 14. dag vil atezolizumab blive administreret som 840 mg hver 14. dag)

Del C: RO7122290 + atezolizumab, tumorspecifikke ekspansionskohorter

I alle forsøgets dele vil det være muligt at give forbehandling med obinutuzumab, hvis tidligere deltagere har udviklet ADAs mod RO7122290

Total: ca. 280, heraf 20 i Danmark

• Rigshospitalet

Sponsor: Hoffmann-La Roche