BP42675

Sygdom Endetarmskræft, Tyktarmskræft
Stadie Stadie 4
Fase Fase 1
Kort titel BP42675
Lang titel Et åbent, multicenter-, fase Ib-forsøg, som skal vurdere sikkerheden, farmakokinetikken, farmakodynamikken og virkning af RO7122290, et fibroblast aktiveringsprotein-A (FAP)-målrettet 4-1BB ligand (CD137L), i kombination med cibisatamab efter forbehandling med obinutuzumab, hos deltagere med tidligere behandlet metastatisk, mikrosatellit-stabil kolorektal adenocarcinom med høj CEACAM5-ekspression
Overordnede formål

At bestemme den maksimalt tolererede dosis (MDT) og/eller den rekommanderet fase 2 dosis ((RP2D) af RO7122290 samt undersøge præliminær effekt og sikkerhed af RO7122290 i kombination med cibisatamab efter forbehandling med obinutuzumab hos deltagere med kolorektal adenocarcinom

 

Undersøgelsesdesign

Åbent, multicenter, fase 1b studie

Primære endpoints
  • Dosis-limiterende toksiciteter
  • Andel af patienter med bivirkninger
Sekundære endpoints
  • Farmakokinetik
  • Farmakodynamik
  • RO7122290 anti-lægemiddel antistoffer 
  • Cibisatamab anti-lægemiddel antistoffer
  • Obinutuzumab anti-lægemiddel antistoffer
  • Behandlingsinduceret ændring i T-celle proliferation (CD8/Ki67)
  • Behandlingsinduceret ændring i T-celle aktivering (CD8/4-1BB)
  • Behandlingsinduceret ændring i TNF-alpha niveau
  • Behandlingsinduceret ændring i niveauet af interferon gamma (IFN-gamma), interleukin (IL)-2, IL-6, IL-8, IL-10 og granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF)
  • Objektiv responsrate
  • Sygdomskontrol rate
  • Varighed af respons
  • Progressionsfri overlevelse
  • Ændring i CEACAM5 tumor ekspression
  • Ændring i CEA tumor ekspression
  • Ændring i FAP tumor ekspression
  • Ændring i 4-1BB tumor ekspression
Inklusionskriterier
  • Histologisk verificeret adenomcarcinom fra colon eller rectum
  • Metastatisk sygdom, der ikke egner sig til lokal behandling
  • Tumor som er MSS (mikrosatellit-stabil) eller MSI-lav (mikrosatellit instabil lav)
  • Høj CEACAM5 tumor ekspression bestemt ved qRT-PCR analyse af arkiveret tumorvæv eller frisk biopsi og dokumenteret ved central analyse
  • Sygdomsprogression inden for 3 måneder efter den seneste godkendte standardbehandling
  • Performance status 0-1
  • Adækvat organfunktion
  • Forventet levetid ≥ 12 uger
Eksklusionskriterier
  • Symptomatiske, ubehandlede eller progredierende CNS-metastaser
  • Anamnese med leptomeningeal sygdom
  • Ikke-bestrålet tumor læsion ˃ 2 cm fra kritisk sted (f.eks. paraspinal, paratracheal, mediastinal, precarnial, sub-glottal), hvor tumorhævelse induceret af cibisatamab forventes at føre til signifikante komplikationer. Bestråling skal være fuldført senest 14 dage op til initiering af forsøgsbehandling
  • Dyspnø eller perifær kapillær iltmætning ˂ 92% i hvile ved baseline for patienter med bilateral lungelæsioner eller metastaser i resterende lungevæv efter lobektomi eller pneumonektomi
  • Pleuraeffusion, der kræver drænage
  • Pleuraeffusion og/eller pleurale læsioner, der involverer begge lunger
  • Anamnese med eller aktiv interstitial lungesygdom eller pneumonitis, der kræver behandling med steroider
  • Anamnese med idiopatisk pulmonal fibrose, organiseret pneumoni (fx bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis på screenings CT scanning af thorax (anamnese med stråleinduceret pneumonitis i strålefelt er tilladt)
  • Alvorlig dyspnø i hvile grundet komplikationer fra fremskreden malign sygdom eller behov for iltbehandling
  • ˃ 10 bilaterale pulmonale læsioner
  • Pulmonal miliær metastatisk mønster (utallige små læsioner) eller pulmonal lymfangitis karcinomatose
  • Signifikant kardiovaskulær/cerebrovaskulær sygdom inden for 6 måneder op til dag 1 af forsøgsbehandlingen
  • Rygmarvskompression, som ikke er færdigbehandlet med operation og/eller strålebehandling eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for at sygdommen har været klinisk stabil ≥ 2 uger op til initiering af forsøgsbehandling
  • Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati
  • Ukontrollerede tumor-relaterede smerter
  • Ukontrolleret ascites, der kræver jævnlig drænage. Deltagere med permanent asciteskateter tillades
  • Perikardieeffusion
  • Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi
  • Anamnese med eller aktiv autoimmun sygdom eller immundefekt, inklusiv men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsygdom, antifosfolipid antistof syndrom, Wegener granulomatose, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom eller multipel sklerose
  • Aktiv tuberkulose, der har krævet behandling inden for de seneste 3 år op til initiering af forsøgsbehandling eller ubehandlet latent tuberkulose
  • Større operation (undtagen som behandling mod diagnosen) inden for 4 uger op til initiering af forsøgsbehandling eller formodning om behov for større operation i løbet af forsøget
  • Anamese med anden malign sygdom inden for de seneste 5 år op til screening (se protokol for undtagelser)
  • Signifikant, ukontrolleret konkomitant sygdom, der kan påvirke deltagelse i forsøget eller fortolkning af resultater (inklusiv diabetes mellitus, relevante pulmonale lidelser eller anden igangværende fibrose)
  • Kendt aktiv infektion eller reaktivering af latent infektion, der kræver indlæggelse eller behandling med systemiske antibiotika
  • Tidligere allogen stamcelletransplantation eller solid organtransplantation
  • Anden sygdom, metabolisk dysfunktion, forhold fundet ved objektiv undersøgelse eller kliniske laboratorieværdier, der er kontraindikation til brugen af forsøgsmedicin, som kan påvirke resultater af forsøget eller som øger patientens risiko for komplikationer ved forsøgsbehandlingen
  • Anamnese med kronisk leversygdom eller verificeret hepatisk cirrhose
  • Anamnese med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion på monoklonale antistoffer og kimerisk eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
  • Større operatioin eller signifikant traumatisk skade ˂ 28 dage før første infusion med obinutuzumab eller formodning om behov for større operation i løbet af forsøget
  • Anti-cancer behandling, inkl. kemoterapi eller hormonterapi, inden for 28 dage op til initiering af forsøgsbehandling
  • Tidligere behandling med T-celle bispecifikke (TCBs), CD137 (4-1BB) agonister eller immuncheckpoint blokade terapier, inkl. anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
  • Behandling med systemiske immunstimulerende medicin (inkl. men ikke begrænset til interferon og IL-2) inden for 4 uger eller 5 halveringstider (hvad end der er længst) op til initiering af forsøgsbehandling
  • Systemisk immunsupprimerende behandling inden for 2 uger op til initiering af forsøgsbehandling eller formodning om behov for behandlingen i løbet af forsøget
  • Bivirkninger fra tidligere anti-cancer behandling ˃ grad 1 (undtagen enhver grad af alopeci og grad ≤ 2 perifer neuropati)
  • Kendt allergi eller hypersensitivitet til et af forsøgsmidlerne eller deres hjælpestoffer
  • Nuværende anti-blodplade medicinering (aspirin, clopidogrel, ticagrelo, etc.) eller fuldt anti-koaguleret med warfarin, lavmolkylær heparin eller en ny oral anti-koagulant inklusiv dabigatran, rivaroxaban, epixaban, etc.
Behandling

Forbehandling med obinutuzumab administreres i.v. (enten 2000 mg 13 dage før første infusion af RO7122290 eller to infusioner á 1000 mg hhv. 13 og 12 dage før infusion af RO7122290)

Dosiseskalering:
Stigende doser af RO7122290 administreres i.v. én gang om ugen
100 mg cibisatamab administreres i.v. på dag 1 i serier af 21 dage

Dosisekspansion:
RO7122290 administreres i.v. på dag 1 i serier af 21 dage
100 mg cibisatamab administreres i.v. på dag 1 i serier af 21 dage

Planlagt antal patienter

Dosiseskalering: ca. 60 deltagere i alt
Dosisekspansion: ca. 40 deltagere i alt
Ca. 8 patienter fra Danmark

Deltagende hospitaler
  • Rigshospitalet
Protokolnr

Clinicaltrials.gov: NCT04826003

Primær investigator Rigshospitalet
Dato for sidste revision 2020-10-09