BP43015

Sygdom Non-Hodgkin Lymfom (NHL)
Stadie Recidiverende sygdom, Resistent sygdom
Fase Fase 1
Kort titel BP43015
Lang titel Et fase 1b, åbent, dosiseskalerende multicenterforsøg med henblik på evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og effekten af subkutan glofitamab efter forbehandling med obinutuzumab hos patienter med tilbagefald eller refraktær B-celle Non-Hodgkin lymfom.
Overordnede formål

At undersøge sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og effekten af forskellige doser af glofitamab efter forbehandling med obinutuzumab hos patienter med recidiverende eller refraktær B-celle Non-Hodgkin lymfom

Undersøgelsesdesign

Åbent, dosiseskalerende, multicenter fase 1b forsøg

Primære endpoints
  • Bivirkninger
  • Ændring fra baseline i kliniske laboratorieresultater og vitale tegn
  • Dosislimiterende toksicitet
  • Lokal tolerance ved injektionssteder (inkl. reaktion ved injektionsstedet)
Sekundære endpoints
  • Farmakokinetik
  • Forekomst af anti-lægemiddel antistoffer ved baseline, under forsøget og efter behandlingsafslutning
Inklusionskriterier
  • Anamnese med eller nuværende histologisk verificeret hæmatologisk malignitet, som forventes at have CD20 ekspression og hvor der ikke er en tilgængelig behandling, som forventes at forlænge overlevelsen (fx standard kemoterapi eller autolog stamcelletransplantation). Egnede patienter med refraktær/recidiverende Non-Hodgkin lymfom:
    • Patienter med DLBCL ikke ydereligere specificeret, høj-grad B-celle lymfom (HGBCL), primær mediastinel B-celle lymfom, og DLBCL med FL transformation
    • Patienter med Richter´s transformation kan ikke deltage
      Patienter skal have recidiv efter eller manglende respons på minimum to tidligere systemiske behandlinger (inklusiv mindst én tidligere behandling med anthracyklin og mindst én tidligere behandling med anti-CD20-målrettet terapi)
  • Målbar sygdom defineret som minimum én bi-dimensionel målbar nodal læsion, defineret som ˃ 1,5 cm i dens længste dimension, eller minimum én bi-dimensionel målbar ekstranodal læsion, defineret som ˃ 1,0 cm i dens længste dimension
  • Frisk biopsi (ved fravær af frisk biopsi kan arkiveret tumorvæv bruges. Arkiveret tumorvæv skal være taget inden for 6 måneder og mellem den sidste dosis af seneste behandling og dag 1, serie 1 af forsøgsbehandlingen)
  • Performance status 0-1
  • Forventet levetid ≥ 12 uger
  • Bivirkninger fra tidligere anti-cancer behandling ≤ grad 1
  • Adækvat leverfunktion, hæmatologisk funktion og renal funktion
  • Negativ HIV og hepatitis C virus (HCV) test ved screening
    • Patienter som er positive for HCV antistof skal være negative for HCV ved PCR for at blive inkluderet i forsøget
  • Negativ serologisk eller PCR test for akut eller kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion
Eksklusionskriterier
  • Intolerance over for subkutane injektioner i abdomen ¨
  • Ude af stand til at overholde forsøgets retningslinjer
  • Kendt eller mistænkt hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
  • Bekræftet akut bakteriel, viral eller svampeinfektion inden for 72 timer op til obinutuzumab infusion
  • Aktiv infektion eller reaktivering af latent infektion med bakterier, virus, svampe, mycobakterier eller andre patogener eller anden større episode med infektion, der har krævet hospitalisering eller behandling med i.v. antibiotika inden for 4 uger op til første dosis forsøgsmedicin
  • Tidligere behandling med systemiske immunterapeutiske agenter inklusiv, men ikke begrænset til, radio-immunokonjugater, antistof-lægemiddel konjugater, cytokiner, og monoklonale antistoffer (fx anti-CTLA4 og anti-PD1 og anti-PDL1) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af stoffet, hvad end der er kortest, op til obinutuzumab  infusion på dag 1, serie 1
  • Tidligere behandling med CD20-CD3 bispecifikke antistoffer (inklusiv glofitamab og mosunetuzumab)
  • Anamnese med behandlingsfremkaldt immunrelaterede bivirkninger associeret med tidligere immunterapeutiske agenter:
    • Grad ≥ 3 bivirkninger med undtagelse af grad 3 endokrinopati kontrolleret med erstatningsterapi
    • Grad 1-2 bivirkninger som ikke er forbedret til baseline efter afbrydelse af behandling
    • Dokumenteret refraktær til obinutuzumab monoterapi-indeholdende behandling
  • Tidligere behandling med standard stråleterapi, kemoterapi, CAR-T celle terapi eller anden forsøgsmedicin inden for 4 uger op til obinutuzumab infusion
  • Tidligere solid organtransplantation
  • Tidligere allogen stamcelletransplantation
  • Tidligere autolog stamcelletransplantation inden for 100 dage op til obinutuzumab infusion
  • Anamnese med autoimmun sygdom, inklusiv men ikke begrænset til myokarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose associeret med antifosfolipid syndrom, Wegener´s granulomatose, Sjögren´s syndrom, Guillain-Barré syndrom, multiple sklerose, vasculitis eller glomerulonefritis
    • Patienter med kontrolleret autoimmun sygdom kan muligvis deltage i forsøget
    • Patienter med anamnese med autoimmun-relateret hypothyreose med stabil dosis af erstatningshormon kan deltage
    • Patienter med anamnese med sygdomsrelateret immun trombocytopeni eller autoimmun hæmolytisk anæmi kan deltage
    • Patienter med anamnese med type I diabetes mellitus, som er velkontrolleret (defineret som hæmoglobin A1c ˂ 8% og ingen urin keotacidose ved screening) kan deltage
    • Patienter med eksem, psoriasis, neurodermatitis eller vitiligo med dermatologisk manifestation kan deltage hvis følgende kriterier opfyldes:
      • Udslæt dækker ˂ 10% af kroppens overflade
      • Sygdommen er velkontrolleret ved baselin og kun kræver lav-potens topiske kortikosteroider
      • Ingen forekomst af akut forværring af de underliggende forhold, som kræver psoralen plus ultraviolet A stråling, methotrexat, retinoider, biologiske agenter, oral calcineurin inhibitorer eller høj-potens eller orale kortikosteroider inden for de seneste 12 måneder
  • Anamnese med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion mod monoklonale antistoffer eller rekombinant antistof-relaterede fusionsproteiner
  • Anamnese med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati
  • Nuværende eller anamnese med CNS-lymfom
  • Nuværende eller anamnese med CNS-sygdom, såsom apopleksi, epilepsi, CNS-vasculitis eller neurodegenerativ sygdom
    • Ved anamnese med apopleksi kan patienten deltage, hvis patienten ikke har haft apopleksi eller TCI i de seneste 2 år
  • Signifikant, ukontrolleret konkomitant sygdom, som kan påvirke compliance med forsøgsprotokollen eller forsøgets resultater
  • Større operation (eksklusiv biopsier) eller signifikant traumatisk skade ˂ 28 dage op til obinutuzumab infusion eller som forventes at have behov for en større operation i løbet af forsøgsperioden
  • Anden malign sygdom i de seneste 2 år (med undtagelse af basalcelle karcinom og tumorer med lav risiko for recidiv)
  • Signifikant eller omfattende anamnese med kardiovaskulær sygdom såsom hjerteinsufficiens NYHA klasse III-IV, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ustabile arrytmier eller ustabil angina
  • Modtaget levende, svækkede vaccine inden for 4 uger op til obinutuzumab infusion eller forventning at modtage en levende vaccine i løbet af forsøgsperioden
  • Tidligere systemisk immunosupprimerende behandling (inklusiv men ikke begrænset til cyklofosfamid, azatioprin, methotrexat, talidomid og anti-tumor nekrose faktor agenter) inden for 2 uger op til obinutuzumab infusion
    • Behandling med kortikosteroider ≤ 25 mg/dag prednison eller ækvivalent samt inhalerede eller topiske steroider er tilladt
  • Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 12 måneder op til screening
  • Anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund ved objektiv undersøgelse eller kliniske laboratorieresultater, som betragtes som kontraindikation til brugen af forsøgsmedicin
  • Anamnese med hypersensibilitet til dexamethason eller systemiske kortikosteroider
Behandling

Kohorte 1
1000 mg obinutuzumab administreres i.v. på dag 1 i serie 1.
Glofitamab administreres s.c. på dag 8 (2,5 mg) og dag 15 (10 mg) i serie 1 samt dag 1 (30 mg) i serie 5. I serie 2, 3, 4 og 6-12 administreres stigende doser (16-30 mg) glofitamab i.v.
Hver serie varer 21 dage.

Kohorte 2
1000 mg obinutuzumab administreres i.v. på dag 1 serie 1
Golfitamab administreres s.c. på dag 8 og dag 15 i serie 1. I serie 2-12 administreres glofitamab s.c. på dag 1. Dosis afhænger af resultater fra kohorte 1.
Hver serie varer 21 dage.

Kohorte 3
1000 mg obinutuzumab administreres i.v. på dag 1 i serie 1
Golfitamab administreres s.c. på dag 8 og evt. dag 15 i serie 1. I serie 2-12 administreres glofitamab s.c. på dag 1. Dosis afhænger af resultater fra kohorte 1 og kohorte 2.
Hver serie varer 21 dage.

Planlagt antal patienter

Ca. 18-36 patienter i alt, heraf ca. 6 danske patienter

Deltagende hospitaler
  • Rigshospitalet
Protokolnr

EudraCT: 2021-000064-29

Diverse

Sponsor: F. Hoffmann-La Roche Ltd

Primær investigator Rigshospitalet
Dato for sidste revision 2021-07-30