CARTITUDE-5

At vurdere effekt og sikkerhed af VRd efterfulgt af cilta-cel hos forsøgsdeltagere med nydiagnosticeret myelomatose sammenlignet med VRd efterfulgt af Rd-behandling

Randomiseret, fase III studie

• Progressionsfri overlevelse

• Vedvarende minimal restsygdom (MRD) negativ komplet respons
• Absolut overlevelse
• Komplet respons
• Tid til tillæg af anti-myoloma terapi
• Progressionsfri overlevelse ved 2. linje terapi
• Bivirkninger og laboratorieværdier
• Farmakokinetik (se protokol for detaljer)
• Tilstedeværelse af anti-cilta-cel antistoffer
• Tilstedeværelse af replikations-kompetent lentivirus
• Ændringer fra baseline i relevante scoringer
• Tid til forværring af symptomer og generelt helbred
• Antal patienter med betydningsfuld forbedring af relevante scoringer

• Diagnosticeret med myelomatose
• Målbar sygdom defineret som:
  - Serum monokonklonal paraprotein (M-protein) niveau ≥ 1.0 g/dL eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer
  - Light chain MM hos patienter hvor sygdommen kun kan måles som serum fri light chain (FLC) niveauer: Serum Ig fri light chain ≥ 10 mg/dL og abnormal serum Ig kappa/lambda FLC ratio
• Ikke kandidat til høj-dosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation (ASCT) (se protokol for detaljer)
• ECOG performancestatus 0 eller 1
• Klinisk laboratorieværdier der møder følgende kriterier:
  - Hæmoglobin: ≥8.0 g/dL (≥5 mmol/L)
  - Blodplader: ≥75x109/L
  - Absolut lymfocyt count: ≥ 0.3x109/L
  - Absolut neutrofil count: ≥ 1.0x109/L
  - Aspartat aminotransferase eller alanine aminotransferase: ≤3.0x øvre grænse af normalen
  - Estimeret glomerulær filtrationsrate: ≥40 ml/min/1.73 m2
  - Total bilirubin: ≤ 2.0 x øvre grænse af normalen
• Villig og i stand til at efterleve forsøgets retningslinjer

• Skrøbelighedsindex ≥ 2 vurderet ved Myeloma Geriatric Assessment score
• Anden aktiv malign sygdom (for undtagelser se protokol)
• Perifer neuropati eller neuropatisk smerte ≥grad 2
• Følgende kardielle tilstande:
  - Stadie III eller IV hjertestop
  - Myokardiel infarkt eller koronar arterie bypass transplantat ≤ 6 måneder før deltagelse i forsøget
  - Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope
  - Anamnese med alvorlig non-iskæmisk kardiomyopati
  - Venstre venstrikulær ejection fraction ˂ 45%
• Anamnese med eller aktiv CNS involvering eller udviser kliniske tegn på meningeal involvering
• Hjerteslag eller hjerteanfald indenfor 6 måneder
• Plasmacelle leukæmi ved screening, Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS syndrome eller primær amyloidose
• Seropositiv for HIV
• Vaccineret med levende, svækket vaccine inden for 4 uger op til først dosis af forsøgsmedicinen
• Aktiv hepatitis B infektion
• Anamnese med eller aktiv hepatitis C infektion
• Ikke kræver kontinuerlig supplement af oxygen
• Kontraindikationer, livstruende allergier, hypersensitivitet eller intolerance for forsøgsstofferne eller deres hjælpestoffer (inkl. boron, mannitol og dimethyl sulfoxid)
• Alvorlig medicinsk lidelse såsom:
  - Bevis for aktiv viral eller bakteriel infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling, eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion
  - Aktiv autoimmun sygdom
  - Klinisk bevist demens eller ændret mental status
  - Anamnese med Parkinson’s eller anden neurodegenerativ sygdom
• Tidligere behandling med CAR-T terapi
• Tidligere behandling målrettet B-celle modnings antigen (BCMA)
• Tidligere behandling for MM eller begyndende myelom undtagen kort behandling med kortikosteroider (se protokol for detaljer) eller maks 1 VRd terapi før opstart af dette forsøg
• Modtaget stærk cytochrom P450 (CYP) 3A4 inducer indenfor 5 halveringstider eller VRd induktionsterapi
• Modtaget anden forsøgsmedicin indenfor 15 dage før opstart af forsøgsmedicin i dette forsøg
• Nuværende deltagelse i et andet klinisk forsøg
• Større operation indenfor 2 uger før opstart af forsøgsmedicin eller planlagt operation indenfor forsøgets varighed

Alle patienter får først 5-6 behandlingsserier af VRd (kombinationsbehandling med botizomib, lenalidomid og dexamethason) efter samme behandlingsmønster som beskrevet for hver af de to arme.

Herefter inddeles patienter tilfældigt i følgende behandlingsgrupper:

Arm A
VRd administreres i 2 serier af 21 dage. VRd består af:
- 1,3 mg/m2 bortezomib administreres subkutant på dag 1, 4, 8 og 11 i hver serie.
- 25 mg lenalidomid administreres per o.s. på dag 1 og 14 i hver serie
- 25 mg dexamethason administreres per o.s. på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 hver serie

Herefter modtager patienterne Rd-behandling bestående af:
- 25 mg lenalidomid administreret per o.s. på dag 1 og 21 i serier af 28 dage
- 40 mg dexamethason adminstreret per o.s. på dag 1, 8, 15 og 22 i serier af 28 dage

Patienter får Rd-behandling indtil progression eller uacceptabel toksicitet

Arm B
Aferese efterfulgt af 2 serier af 21 dage med VRd bestående af følgende:
- 1,3 mg/m2 bortezomib administreres subkutant på dag 1, 4, 8 og 11 i hver serie.
- 25 mg lenalidomid administreres per o.s. på dag 1 og 14 i hver serie
- 20 mg dexamethason administreres per o.s. på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 hver serie
Herefter modtager patienterne konditioneringsbehandling dagligt i 3 dage bestående af:
- 300 mg/m2 cyclofosfamid administreret i.v.
- 30 mg/m2 fludarabin i.v.
Efter konditioneringsbehandling får patienterne cilta-cel (0,75x106 CAR-T celler/kg)

I alt 650, heraf 14 i Danmark

• Rigshospitalet

EudraCT: 2021-001242-35

Clinicaltrials.gov: NCT04923893