CARTITUDE-5

Sygdom Myelomatose (knoglemarvskræft)
Fase Fase 3
Kort titel CARTITUDE-5
Lang titel Et fase 3, randomiseret studie, der sammenliger bortezomib, lenalidomid og dexamethason (VRd) efterfulgt af ciltacabtagene autoleucel (CAR-T celle terapi) med bortezomib, lenalidomid og dexamethason (VRd) efterfulgt af lenalidomid og dexamethason (Rd) hos patienter med nydiagnosticeret myelomatose (multipelt myelom), hvor hæmatopoietisk stamcelletransplantation ikke er planlagt som initial behandling
Overordnede formål

At vurdere effekt og sikkerhed af VRd efterfulgt af CAR-T-celler (cilta-cel) sammenlignet med VRd efterfulgt af Rd-behandling hos forsøgsdeltagere med nydiagnosticeret myelomatose 

Undersøgelsesdesign

Randomiseret, ublindet, fase III studie

Primære endpoints
  • Progressionsfri overlevelse
Sekundære endpoints
  • Vedvarende minimal restsygdom (MRD) negativ komplet respons
  • Absolut overlevelse
  • Komplet respons
  • Tid til efterfølgende anti-myoloma behandling
  • Progressionsfri overlevelse ved 2. linje behandling
  • Bivirkninger og laboratorieværdier
  • Farmakokinetik 
  • Tilstedeværelse af anti-cilta-cel antistoffer
  • Tilstedeværelse af replikations-kompetent lentivirus
  • Livskvalitet
  • Patienrapporterede oplysninger (PRO)
  • Tid til forværring af symptomer og generelt helbred
Inklusionskriterier
  • Diagnosticeret med myelomatose
  • Målbar sygdom defineret som:
    - Serum monokonklonal paraprotein (M-protein) niveau ≥ 1.0 g/dL eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer ELLER
    - Fri let kæde myelomatose hos patienter hvor sygdommen kun kan måles som serum frie lette kæder (FLC) niveauer: serum Ig frie lette kæder ≥ 10 mg/dL og abnormal serum Ig kappa/lambda FLC-ratio
  • Ikke kandidat til høj-dosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation (ASCT) (se protokol for detaljer)
  • ECOG performance status 0-1
  • Adækvat hæmatologisk, lever og nyrefunktion 
  • Villig og i stand til at efterleve forsøgets retningslinjer
Eksklusionskriterier
  • Skrøbelighedsindex ≥ 2 vurderet ved Myeloma Geriatric Assessment score
  • Anden aktiv malign sygdom (for undtagelser se protokol)
  • Perifer neuropati eller neuropatiske smerter ≥ grad 2
  • Følgende kardielle tilstande:
    - Hjerteinsufficiens NYHA klasse III eller IV
    - Myokardieinfarkt eller koronar arterie bypass ≤ 6 måneder før deltagelse i forsøget
    - Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope
    - Anamnese med alvorlig non-iskæmisk kardiomyopati
    - LVEF ˂ 45%
  • Anamnese med eller aktiv CNS involvering eller udviser kliniske tegn på meningeal involvering
  • Apopleksi cerebri eller krampeanfald inden for 6 måneder op til inklusion
  • Plasmacelle leukæmi ved screening, Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS syndrom eller primær amyloidose
  • Seropositiv for HIV
  • Vaccineret med levende, svækket vaccine inden for 4 uger op til første dosis af forsøgsmedicinen
  • Aktiv hepatitis B infektion
  • Anamnese med eller aktiv hepatitis C infektion
  • Kræver kontinuerlig ilttilskud
  • Kontraindikationer, livstruende allergier, hypersensitivitet eller intolerance for forsøgsstofferne eller deres hjælpestoffer (inkl. boron, mannitol og dimethyl sulfoxid)
  • Alvorlig medicinsk lidelse såsom:
    - Aktiv viral eller bakteriel infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling, eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion
    - Aktiv autoimmun sygdom
    - Klinisk tegn på demens eller ændret mental status
    - Anamnese med Parkinson’s eller anden neurodegenerativ sygdom
  • Tidligere behandling med CAR-T terapi
  • Tidligere behandling målrettet B-celle modning antigen (BCMA)
  • Tidligere behandling for myelomatose eller begyndende myelom undtagen kort behandling med kortikosteroider (se protokol for detaljer) eller maks 1 VRd behandling før opstart af dette forsøg
  • Modtaget stærk cytochrom P450 (CYP) 3A4 inducer inden for 5 halveringstider eller VRd induktionsterapi
  • Modtaget anden forsøgsmedicin inden for 15 dage op til opstart af forsøgsmedicin i dette forsøg
  • Nuværende deltagelse i et andet klinisk forsøg
  • Større operation inden for 2 uger op til opstart af forsøgsmedicin eller planlagt operation under forsøget
Behandling

Alle patienter får først 5-6 behandlingsserier af VRd efter samme behandlingsmønster som beskrevet for hver af de to arme.

Herefter foretages randomisering til arm A eller arm B:

Arm A: VRd + Rd
VRd administreres i 2 serier af 21 dage. VRd består af:
- 1,3 mg/m2 bortezomib administreres subkutant på dag 1, 4, 8 og 11 i hver serie
- 25 mg lenalidomid administreres per os på dag 1-14 i hver serie
- 25 mg dexamethason administreres per os på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i hver serie

Herefter modtager patienterne Rd-behandling bestående af:
- 25 mg lenalidomid administreret per os på dag 1-21 i serier af 28 dage
- 40 mg dexamethason adminstreret per os på dag 1, 8, 15 og 22 i serier af 28 dage


Arm B: VRd + cita-cel
Aferese efterfulgt af 2 serier af 21 dage med VRd bestående af følgende:
- 1,3 mg/m2 bortezomib administreres subkutant på dag 1, 4, 8 og 11 i hver serie.
- 25 mg lenalidomid administreres per os på dag 1-14 i hver serie
- 20 mg dexamethason administreres per os på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i hver serie
Herefter modtager patienterne konditioneringsbehandling dagligt i 3 dage bestående af:
- 300 mg/m2 cyclofosfamid administreret intravenøst
- 30 mg/m2 fludarabin administreret intravenøst
Efter konditioneringsbehandling får patienterne cilta-cel (0,75x106 CAR-T celler/kg)

Planlagt antal patienter

I alt 650 patienter, heraf 14 i Danmark

Deltagende hospitaler
  • Rigshospitalet
Protokolnr

EudraCT: 2021-001242-35

Clinicaltrials.gov: NCT04923893

Primær investigator Rigshospitalet
Resumé for patienter