CARTITUDE-5

Sygdom Myelomatose (knoglemarvskræft)
Fase Fase 3
Kort titel CARTITUDE-5
Lang titel Et fase 3, randomiseret studie, der sammenliger bortezomib, lenalidomid og dexamethason (VRd) efterfulgt af ciltacabtagene autoleucel (CAR-T celle terapi) versus bortezomib, lenalidomid og dexamethason (VRd) efterfulgt af lenalidomid og dexamethason (Rd) hos patienter med nydiagnosticeret Myelomatose (multipelt Myelom), hvor hæmatopoietisk stamcelletransplantation ikke er planlagt som initial behandling
Overordnede formål

At vurdere effekt og sikkerhed af VRd efterfulgt af cilta-cel hos forsøgsdeltagere med nydiagnosticeret myelomatose sammenlignet med VRd efterfulgt af Rd-behandling

Undersøgelsesdesign

Randomiseret, fase III studie

Primære endpoints
  • Progressionsfri overlevelse
Sekundære endpoints
  • Vedvarende minimal restsygdom (MRD) negativ komplet respons
  • Absolut overlevelse
  • Komplet respons
  • Tid til tillæg af anti-myoloma terapi
  • Progressionsfri overlevelse ved 2. linje terapi
  • Bivirkninger og laboratorieværdier
  • Farmakokinetik (se protokol for detaljer)
  • Tilstedeværelse af anti-cilta-cel antistoffer
  • Tilstedeværelse af replikations-kompetent lentivirus
  • Ændringer fra baseline i relevante scoringer
  • Tid til forværring af symptomer og generelt helbred
  • Antal patienter med betydningsfuld forbedring af relevante scoringer
Inklusionskriterier
  • Diagnosticeret med myelomatose
  • Målbar sygdom defineret som:
    - Serum monokonklonal paraprotein (M-protein) niveau ≥ 1.0 g/dL eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer
    - Light chain MM hos patienter hvor sygdommen kun kan måles som serum fri light chain (FLC) niveauer: Serum Ig fri light chain ≥ 10 mg/dL og abnormal serum Ig kappa/lambda FLC ratio
  • Ikke kandidat til høj-dosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation (ASCT) (se protokol for detaljer)
  • ECOG performancestatus 0 eller 1
  • Klinisk laboratorieværdier der møder følgende kriterier:
    - Hæmoglobin: ≥8.0 g/dL (≥5 mmol/L)
    - Blodplader: ≥75x109/L
    - Absolut lymfocyt count: ≥ 0.3x109/L
    - Absolut neutrofil count: ≥ 1.0x109/L
    - Aspartat aminotransferase eller alanine aminotransferase: ≤3.0x øvre grænse af normalen
    - Estimeret glomerulær filtrationsrate: ≥40 ml/min/1.73 m2
    - Total bilirubin: ≤ 2.0 x øvre grænse af normalen
  • Villig og i stand til at efterleve forsøgets retningslinjer
Eksklusionskriterier
  • Skrøbelighedsindex ≥ 2 vurderet ved Myeloma Geriatric Assessment score
  • Anden aktiv malign sygdom (for undtagelser se protokol)
  • Perifer neuropati eller neuropatisk smerte ≥grad 2
  • Følgende kardielle tilstande:
    - Stadie III eller IV hjertestop
    - Myokardiel infarkt eller koronar arterie bypass transplantat ≤ 6 måneder før deltagelse i forsøget
    - Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope
    - Anamnese med alvorlig non-iskæmisk kardiomyopati
    - Venstre venstrikulær ejection fraction ˂ 45%
  • Anamnese med eller aktiv CNS involvering eller udviser kliniske tegn på meningeal involvering
  • Hjerteslag eller hjerteanfald indenfor 6 måneder
  • Plasmacelle leukæmi ved screening, Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS syndrome eller primær amyloidose
  • Seropositiv for HIV
  • Vaccineret med levende, svækket vaccine inden for 4 uger op til først dosis af forsøgsmedicinen
  • Aktiv hepatitis B infektion
  • Anamnese med eller aktiv hepatitis C infektion
  • Ikke kræver kontinuerlig supplement af oxygen
  • Kontraindikationer, livstruende allergier, hypersensitivitet eller intolerance for forsøgsstofferne eller deres hjælpestoffer (inkl. boron, mannitol og dimethyl sulfoxid)
  • Alvorlig medicinsk lidelse såsom:
    - Bevis for aktiv viral eller bakteriel infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling, eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion
    - Aktiv autoimmun sygdom
    - Klinisk bevist demens eller ændret mental status
    - Anamnese med Parkinson’s eller anden neurodegenerativ sygdom
  • Tidligere behandling med CAR-T terapi
  • Tidligere behandling målrettet B-celle modnings antigen (BCMA)
  • Tidligere behandling for MM eller begyndende myelom undtagen kort behandling med kortikosteroider (se protokol for detaljer) eller maks 1 VRd terapi før opstart af dette forsøg
  • Modtaget stærk cytochrom P450 (CYP) 3A4 inducer indenfor 5 halveringstider eller VRd induktionsterapi
  • Modtaget anden forsøgsmedicin indenfor 15 dage før opstart af forsøgsmedicin i dette forsøg
  • Nuværende deltagelse i et andet klinisk forsøg
  • Større operation indenfor 2 uger før opstart af forsøgsmedicin eller planlagt operation indenfor forsøgets varighed
Behandling

Alle patienter får først 5-6 behandlingsserier af VRd (kombinationsbehandling med botizomib, lenalidomid og dexamethason) efter samme behandlingsmønster som beskrevet for hver af de to arme.

Herefter inddeles patienter tilfældigt i følgende behandlingsgrupper:

Arm A
VRd administreres i 2 serier af 21 dage. VRd består af:
- 1,3 mg/m2 bortezomib administreres subkutant på dag 1, 4, 8 og 11 i hver serie.
- 25 mg lenalidomid administreres per o.s. på dag 1 og 14 i hver serie
- 25 mg dexamethason administreres per o.s. på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 hver serie

Herefter modtager patienterne Rd-behandling bestående af:
- 25 mg lenalidomid administreret per o.s. på dag 1 og 21 i serier af 28 dage
- 40 mg dexamethason adminstreret per o.s. på dag 1, 8, 15 og 22 i serier af 28 dage

Patienter får Rd-behandling indtil progression eller uacceptabel toksicitet


Arm B
Aferese efterfulgt af 2 serier af 21 dage med VRd bestående af følgende:
- 1,3 mg/m2 bortezomib administreres subkutant på dag 1, 4, 8 og 11 i hver serie.
- 25 mg lenalidomid administreres per o.s. på dag 1 og 14 i hver serie
- 20 mg dexamethason administreres per o.s. på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 hver serie
Herefter modtager patienterne konditioneringsbehandling dagligt i 3 dage bestående af:
- 300 mg/m2 cyclofosfamid administreret i.v.
- 30 mg/m2 fludarabin i.v.
Efter konditioneringsbehandling får patienterne cilta-cel (0,75x106 CAR-T celler/kg)

Planlagt antal patienter

I alt 650, heraf 14 i Danmark

Deltagende hospitaler
  • Rigshospitalet
Protokolnr

EudraCT: 2021-001242-35

Clinicaltrials.gov: NCT04923893

Primær investigator Rigshospitalet