DNOG-LOBE-01

At undersøge om kombinationsbehandling med lomustine og bevacizumab har en bedre effekt end lomustine alene ved behandling af patienter med recidiv af glioblastoma multiforme

Åben, randomiseret, ikke-blindet fase 3 forsøg

• Absolut overlevelse

• 6 og 12 måneders progressionsfri overlevelse
• Objektiv responsrate
• Varighed af respons
• Absolut overlevelse efter 12 og 18 måneder
• Sikkerhed og bivirkninger af lomustine versus lomustine og bevacizumab

• Histologisk verificeret glioblastom
• Recidiv af glioblastom multiforme efter tidligere behandling jf. Stupps regime
• Maksimalt 1 tidligere linje kemoterapi
• Performance status 0-1
• Første progression efter kombineret kemo-stråleterapi (Stupps regime). I tilfælde af tidlig progression, da minimum 3 måneder efter afsluttet strålebehandling og mindst 4 uger efter sidste adjuverende kemoterapi 
• Stabil eller faldende dosis af steroider inden for 7 dage op til baseline MRI scanning
• Prednisolon dosis ≤ 25 mg
• Unifokal sygdom = non-multifokal (multifokal sygdom defineres som tilstedeværelsen af mere end én kontrastopladende læsion med mere end 1 cm mellemliggende normalt hjernevæv)
• Methyleret angiotensinogen > 12% i det primære diagnostiske glioblastom væv (defineret som gennemsnitlig methylering af 4 udvalgte områder i promotor regionen af angiotensinogen genet). Analysen foretages på Rigshospitalet
• Forventet levetid > 3 måneder
• Hvis patineten er blevet re-opereret for recidiv gælder:
  
  • Post-operativ MR er tilgængelig inden for 48 timer efter operation
  • Recidiv skal bekræftes patologisk
  • I tilfælde af at postoperativ MR ikke viser residual og målbar sygdom efter re-operation, skal der laves FET-PET scanning som baseline og ved første evaluering. Inklusion kun ved målbar sygdom
• Ved re-operation foretages randomisering først minimum 2 uger efter operationen og patienten er tilbage i habitualtilstand
• Adækvat lever-, nyre- og knoglemarvsfunktion
• Ingen tegn på cerebral blødning ved baseline scanning

• Multifokal sygdom (defineret på MR-scanning som mere end 1 tumor med ˃ 1 cm normalt mellemliggende hjernevæv)
• Tidligere anden behandling for recidiv af glioblastoma multiforme inklusiv temozolomid reinduktion
• Tidligere anti-angiogen behandling rettet mod VEGF-signalering
• Samtidig brug af anden medicin, som kan påvirke fortolkning af forsøgsresultatet 
• Anden medicinsk lidelse eller forhold (sociale, neurokognitive eller psykiske), der kan påvirke patientens evne til at efterleve forsøgets retningslinjer
• Anden nuværende eller tidligere malign sygdom inden for de sidste 5 år, undtagen adækvat behandlet basal- eller planocellulær hudkræft eller cervikal carcinoma in situ
• Signifikant hjertesygdom (NYHA klasse ≥ II), klinisk signifikant arytmi eller ustabil angina pectoris/akut myokardie infarkt inden for de seneste 6 måneder
• Klinisk signifikant perifer karsygdom
• Kendt eller mistanke om koagulopati eller nuværende terapi med ASA, NSAID eller clopidogrel
• Større operation, åben biopsi eller større traume inden for 28 dage op til første dosis af forsøgsmedicin, eller forventning om dette under behandlingen
• Mindre operation, finnåls- eller grovnålsbiopsi inden for 7 dage op til første dosis af forsøgsmedicin, eller forventning herom
• Kendt eller mistanke om abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intra-abdominal absces inden for 6 måneder op til først dosis af forsøgsmedicin
• Kronisk inflammatorisk tarmsygdom og/eller tarmobstruktion
• Kendt eller aktiv HIV eller hepatitis B/C infektion
• Gulfeber vaccination eller anden levende vaccine inden for 28 dage op til inklusion
• Nuværende signifikant infektion, ukontrolleret diabetes mellitus, alvorlige ikke-helende sår, blødende ulcus ventriculi eller duodeni inden for 6 måneder op til forsøgets start
• Knoglefraktur inden for de seneste 3 måneder
• Anamnese med arteriel eller venøs trombose
• Blodtryk > 150/100 mmHg (patienten må gerne modtage antihypertensiv behandling)
• Proteinuri ≥ 1 gram/døgn
• Kendt allergi overfor lomustine eller et af dets hjælpestoffer
• Kendt allergi overfor bevacizumab eller et af dets hjælpestoffer

Arm 1: lomustine
110 mg/m2 lomustine administreres per o.s. hver 6. uge. En serie varer 6 uger.

Arm 2: lomustine + bevacizumab
90 mg/m2 lomustine administreres per o.s. hver 6. uge. En serie varer 6 uger.
10 mg/kg bevacizumab administreres i.v. på dag 1, 15 og 29 i serier á 6 uger (42 dage)

168 patienter

• Odense Universitetshospital
• Rigshospitalet
• Aarhus Universitetshospital

EudraCT: 2020-003545-11