Geron

Sygdom Myelofibrose (MF)
Fase Fase 3
Kort titel Geron
Lang titel Et randomiseret, åbent fase 3 studie til at undersøge imetelstat (GRN163L) versus den bedste tilgængelige standardbehandling (BAT) hos patienter med intermediær-2 eller høj-risiko myelofibrose som er behandlingsrefraktære overfor januskinase (JAK)-inhibitorer
Overordnede formål

At evaluere absolut overlevelse af patienter behandlet med imetelstat versus den bedste tilgængelige standardbehandling, som har intermediær-2 eller høj-risiko myelofibrose, som er refraktær overfor JAK-inhibitorer

Undersøgelsesdesign

Randomiseret, ublindet, multicenter fase 3 studie

Primære endpoints
  • Absolut overlevelse 
Sekundære endpoints
  • Symptom responsrate 
  • Progressionsfri overlevelse
  • Andel af deltagere som opnår ≥ 35% milt-volumen reduction
  • Komplet remission, partial remission, klinisk forbedring (CI), milt-respons, symptomrespons og anæmi-respons jf. modificerede 2013 IWG-MRT kriterier
  • Tid til og varighed af respons
  • Reduktion i grad af knoglemarvsfibrose
  • Sikkerhed
  • Farmakokinetik og immunogenicitet af imetelstat
  • Patient rapporterede oplysninger (PROs) 
Inklusionskriterier
  • Diagnosticeret med primær myelofibrose (PMF), post-polycytæmia vera myelofibrose (PPV-MF) eller post-essentiel trombocytopeni myelofibrose (PET-MF) jf. IWG-MRT-kriterier
  • Risikogruppe intermediær-2 eller høj vurderet ved DIPSS
  • Behandlingsrefraktær overfor JAK-inhibitorer defineret som:
    • Behandling med JAK-inhibitor med varighed ≥ 6 måneder med minimum 2 måneder ved optimal dosis (vurderet af investigator), samt en af følgende:
      1. ingen reduktion af milt volumen (<10% ved MR eller CT scanning) siden påbegyndt behandling med JAK-inhibitor
      2. ingen reduktion af milt størrelse (<30% ved palpation eller længde ved billeddiagnostik) siden påbegyndt behandling med JAK-inhibitor
      3. ingen forværring af symptomer (<20% jf. MFSAF eller myeloproliferativ neoplasi alvorlige bivirkninger (SAF)) siden påbegyndt behandling med JAK-inhibitor
      4. inimum score på 15 på Total Symptom Score (TSS) vurderet udfra MFSAF v4.0 ved screening
    • Behandling med JAK-inhibitor med varighed ≥ 3 måneder ved maximal dosis (20-25 mg ruxolitinib 2 gange dagligt) samt ingen reduktion af milt volumen/størrelse eller symptomer som defineret ved kriterier 1-4
  • Palpabel milt ≥ 5 cm målt fra den venstre costalgrænse eller milt volumen ≥ 450 cm^3 ved MR eller CT scanning
  • Aktive symptomer på myelofibrose udfra MFSAF v.4.0 med minimum én symptom-score på 5 point (skala fra 0 til 10) eller en score på minimum 3 point på mindst 2 af følgende symptomer: træthed, nattesved, kløen, hovedpine, mavegener, smerter under ribben i venstre side, tidlig mæthedsfornemmelse, knoglesmerter
  • Adækvat hæmatologisk og leverfunktion
  • Performace status 0-2
Eksklusionskriterier
  • Blasttal i perifært blod ≥ 10% eller knoglemarvs blasttal ≥ 10%
  • Kendt allergi, hypersensitivitet eller intollerance overfor imetelstat eller dens hjælpestoffer
  • Tidligere behandling med imetelstat
  • Enhver kemoterapi eller myelofibrose-målrettet behandling, inklusiv forsøgsmedicin uansæt klasse eller virkningsmekanisme, immunmodulerende eller immunsupprimerende behandling, kortikosteroider > 30 mg/dag prednisolon eller tilsvarende og behandling med JAK-inhibitor inden for 14 dage op til randomisering
  • Vedvarende toksicitet fra tidligere behandling > grade 1
  • Diagnosticeret og behandlet for anden malign sygdom udover myelofibrose bortset fra:
    • malign sygdom behandlet med kurativt sigte og uden sygdomsaktivitet inden for 3 år op til randomisering
    • Adækvat behandlet non-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Adækvat behandlet cervix carcinom in situ uden tegn på sygdom
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom så som ukontrolleret symptomatiske arytmier, hjerteinsufficiens, eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder op til screening, eller NYHA klasse 3-4
  • Kendt anamnese med HIV eller anden ukontrolleret aktiv systemisk infektion som kræver intravenøs antibiotika
  • Aktiv systemisk hepatitis infektion som er behandlingskrævende (bærer af hepatitis virus ekskluderes ikke) eller enhver kendt eller akut kronisk leversygdom medmindre denne er relateret til underlæggende hepatosplenomegali pga myelofibrose
  • Større operation inden for 28 dage op til randomisering
  • Enhver livstruende medicinsk tilstand eller organ-dysfunktion som, ifølge investigator, kunne true patientens sikkerhed, studiets resultater eller betyde at deltagelse i studiet ikke er i patientens bedste interesse
Behandling

Arm A: imetelstat

9,4 mg/kg imetelstat administreres i.v. hver 21. dag

Arm B: standardbehandling

Der gives behanlding med non-JAK-inhibitorer (fx hydroxyurea, talidomid)

Planlagt antal patienter

320 patienter. 214 i arm A (interventionsgruppe) og 106 i arm B (kontrolgruppe)

Startdato 2022-06-01
Deltagende hospitaler
  • Odense Universitetshospital
  • Aarhus Universitetshospital
Protokolnr

2020-003288-24

Primær investigator Odense Universitetshospital