LEAP-014

Sygdom	Spiserørskræft
Stadie	Stadie 4
Fase	Fase 3
Kort titel	LEAP-014
Lang titel	Et fase 3 forsøg, der undersøger sikkerhed og effekt af pembrolizumab, lenvatinib og kemoterapi sammenlignet med standard kemoterapi til behandling af fremskreden spiserørskræft
Overordnede formål	At undersøge sikkerhed og effekt ved at kombinere pembrolizumab, lenvatinib og kemoterapi sammenlignet med standard kemoterapi som 1.linje behandling af patienter med metastatisk øsofagus cancer
Undersøgelsesdesign	Randomiseret, fase III studie
Primære endpoints	Sikkerhed Absolut overlevelse Progressionsfri overlevelse
Sekundære endpoints	Objektiv responsrate Varighed af respons Absolut overlevelse hos patienter med PD-L1 CPS ≥ 10 Progressionsfri overlevelse hos patienter med PD-L1 CPS ≥ 10 Objektiv responsrate hos patienter med PD-L1 CPS ≥ 10 Varighed af respons hos patienter med PD-L1 CPS ≥ 10 Bivirkninger Antal patienter som udgår fra forsøget grundet bivirkninger Livskvalitet
Inklusionskriterier	Histologisk eller cytologisk verificeret diagnose med metastistik planocellulært karcinom i spiserøret Målbar sygdom jf. RECIST 1.1. Læsion lokaliseret i et tidligere bestrålet område kan antages som mållæsion, hvis progession er påvist, og læsionen betragtes som målbar Performance status 0-1 Tilgængelig tumorvævsprøve, der møder kriterierne for PD-L1 analyse. PD-L1 CPS skal bestemmes forud for randomisering Adækvat kontrolleret blodtryk med eller uden antihypertensiv behandling, defineret som blodtryk ≤ 150/90 mmHg uden ændring i antihypertensiv behandling inden for 1 uge op til randomisering Adækvat organfunktion
Eksklusionskriterier	Tidligere behandling for lokalt avanceret ikke-resektabel eller metastatisk øsofaguscancer. Patienter må gerne have modtaget neoadjuverende eller adjuverende behandling under visse omstændigheder Lokalt avanceret øsofaguskarcinom Metastatisk adenokarcinom i øsofagus Direkte invasion af nærliggende organer såsom aorta eller trakea (T4 sygdom) Radiologisk bevis for ˃ 90 graders indkapsling af et større blodkar eller intratumoral kaviation Risiko for perforation eller signifikant gastrointestinel blødning Klinisk signifikant hæmoptyse inden for 3 uger op til første dosis af forsøgsmedicin eller blødning i tumor inden for 2 uger op til første dosis af forsøgsmedicin Ukontrolleret pleuraeffusion, perikardieeffusion eller ascites der kræver hyppig drænage eller medicinsk intervention Gastrointestinel obstruktion, manglende evne til at indtage forsøgsmedicin oralt. Patienter med øsofagus stenting kan ikke deltage. Patienter med kendt gastrointestinel malabsorption, gastrointestinel anastomose eller anden lidelse der kan påvirke absorptionen af lenvatinib kan heller ikke deltage Større operation, åben biopsi eller signifikant traumatisk skade inden for 3 uger op til første dosis af forsøgsmedicin, eller forventning om behov for større operation i forløbet af forsøget Tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti PD-L2 lægemiddel eller med et middel rettet mod et andet stimulerende eller co-hæmmende T-celle receptor (fx CTLA-4, OX-40, CD137) eller tidligere deltagelse i et klinisk studie med pembrolizumab Tidligere behandling med en anti-VEGF TKI eller anti-VEGF mAb Nuværende behandling med brivudin, sorivudin analoger eller andre inhibitorer af enzymet dihydropyrimidin dehydrogenase Strålebehandling inden for 2 uger op til første dosis af forsøgsmedicin Modtaget levende eller levende, svækkede vaccine inden for 30 dage op til første dosis af forsøgsmedicin Nuværende eller tidligere deltagelse i et andet klinisk studie inden for 4 uger op til første dosis af forsøgsmedicin i dette studie Urin protein ≥ 1 g/24 timer Inadækvat kardiel funktion defineret som: QTcF værdi ˃ 470 msec for mænd og QTcF værdi ˃ 480 msec for kvinder (gennemsnitlig værdi af 3 målinger) LVEF under normal niveau Diagnosticeret med immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (med dosis ækvivalent til > 10 mg daglig prednison) eller enhver anden immunsuppressiv behandling inden for 7 dage op til første dosis af forsøgsmedicin, eller anamnese med organtransplantation (inklusiv allogen stamcelle transplantation) Anden malign sygdom i progression eller malign sygdom, der har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år Kendt CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis Alvorlig hypersensitivitet (≥ grad 3) mod et monoklonalt antistof eller intolerance overfor en komponent af lenvatinib, pembrolizumab, forsøgs-kemoterapi agent og/eller et hjælpestof, murin protein eller platinum-indeholdende produkter Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de seneste 2 år (fx med brug af sygdomsmodificerende agenter, kortikosteroider eller immunosuppressiv medicin) Anamnese med eller nuværende (noninfektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der kræver steroidbehandling Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling Ukontrolleret diarré Klinisk signfikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder op til første dosis af forsøgsmedicin Anamnese med eller nuværende forhold, behandling eller laboratorie abnormaliteter, der kan påvirke resultatet af forsøget, forhindre patientens deltagelse i hele forsøget, eller som gør at forsøget ikke er i bedste interesse for patienten Perifær neuropati ≥ grad 2 Anamnese med HIV infektion Anamnese med hepatitis B eller kendt aktiv hepatitis C virus infektion Kendt psykisk sygdom eller stofmisbrug, der kan påvirke patientens evne til at følge forsøgets retningslinjer Vægttab ˃ 20% inden for de seneste 3 måneder
Behandling	Arm 1: pembrolizumab + lenvatinib + kemoterapi 400 mg pembrolizumab administreres i.v. hver 6. uge 8 eller 20 mg lenvatinib administreres per o.s. dagligt Enten 80 mg/m2 cisplatin og 4000 mg/m2 5-FU administreres i.v. hver 3. uge Eller 75 mg/m2 cisplatin og 175 mg/m2 paclitaxel administreres i.v. hver 3. uge Eller 85 mg/m2 oxaliplatin, 4000 mg/m2 5-FU med efterfølgende 2400 mg/m2 og 400 mg/m2 leucovorin administreres i.v. hver 2. uge Arm 2: pembrolizumab + kemoterapi 400 mg pembrolizumab administreres i.v. hver 6. uge Enten 80 mg/m2 cisplatin og 4000 mg/m2 5-FU administreres i.v. hver 3. uge Eller 75 mg/m2 cisplatin og 175 mg/m2 paclitaxel administreres i.v. hver 3. uge Eller 85 mg/m2 oxaliplatin, 4000 mg/m2 5-FU med efterfølgende 2400 mg/m2 og 400 mg/m2 leucovorin administreres i.v. hver 2. uge
Planlagt antal patienter	Ca. 850 patienter
Deltagende hospitaler	Odense Universitetshospital Rigshospitalet
Protokolnr	EudraCT: 2020-001911-26 Etisk komité: jr. nr.: S-20210059
Diverse	Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp., MSD Danmark ApS
Primær investigator	Rigshospitalet

Resumé for patienter