LIBRETTO-001 (LOXO-RET-17001)

At evaluere sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og foreløbig anti-tumor aktivitet af LOXO-292 administreret oralt til patienter med fremskredne solide tumorer inklusive RET-fusionspositive solide tumorer, medullær skjoldbruskkirtelkræft (MTC) og andre tumorer med RET aktivering.

Åbent, ublindet, multicenter fase 1/2 studie

• Fase 1: Maksimalt tolereret dosis (MTD)
• Fase 1: Anbefalet fase 2 dosis
• Fase 2: Objektiv responsrate

Fase 1:

• Bivirkninger
• Farmakokinetik
• Objektiv responsrate baseret på RECIST 1.1 eller RANO

Fase 2:

• Største ændring i tumorstørrelse fra baseline
• Responsvarighed
• CNS objektiv responsrate
• CNS responsvarighed
• Tid til bedste respons
• Klinisk benefit rate
• Progressionsfri overlevelse
• Absolut overlevelse
• Objektiv responsrate
• Farmakokinetik
• Bivirkninger

Andre endpoints:

• Forskelle i effektivitet og sikkerhed baseret på farmakokinetiske parametre
• Ændringer i CEA og calcitonin (patienter med medullær thyroideakræft), thyroglobulin (ikke-medullær thyroideakræft), ACTH og cortisol (patienter med Cushing i relation til deres cancer)
• Identifikation af RET genfusioner, mutationer og komkomitante aktiverede onkogene pathways i tumorbiopsier og cfDNA
• Ændringer i sygdomsrelaterede symptomer og livskvalitet

Fase 1:

• Forventet levetid mindst 3 måneder
• Adækvat hæmatologisk, hepatisk og renal funktion
• Performance status 0-2 (ECOG) eller ≥ 40% (Lansky performance status)
• Målbar eller ikke målbar sygdom vurderet ved RECIST 1.1 eller RANO
• En RET genalteration er ikke påkrævet initielt. Når der er opnået tilstrækkelig farmakokinetisk eksponering, påkræves evidens for en RET genalteration i tumor og/eller blod
• Tidligere multikinase inhibitorer (MKI) med anti-RET aktivitet kan inkluderes
• Lokal fremskreden eller metastatisk solid tumor som har progredieret på standardbehandling, ikke er kandidat til standardbehandlingen eller hvor der ikke eksisterer standardbehandling

Fase 2: som for fase 1 med følgende modifikationer:

• For kohorte 1 og 3 skal deltagerne have modtaget tidligere standardbehandling, som er passende for deres tumortype og sygdomsstadie, eller ikke have været kandidater til denne
• Kohorte 1-4:
  - RET genalteration i tumor
  - Mindst én målbar læssion jf. RECIST 1.1 ellere RANO
• Kohorte 4: Radiologisk progression inden for de seneste 14 måneder
• Kohorte 5:
  - Som for kohorte 1-4 men uden målbar sygdom
  - MTC møder ikke kravene for inklusion i kohorte 3 eller 4 (en kendt RET mutation er ikke påkrævet)
  - MTC, fæokromocytom, cancer med neuroendokrin differentiering, eller dårligt diffenrentierede thyroidea cancer med andre RET alterationer/aktiveringer kan indgå med forudgående sponsor godkendelse
  - cfDNA positiv for RET genalteration, som ikke er tilstede i en tumorvævsprøve
• Kohorte 6: Deltagere, som ellers kan inkluderes i kohorte 1-5, som har afbrudt behandlingen med en anden RET inhibitor grundet intolerance, kan inkluderes efter forudgående aftale med sponsor

• Fase 2 kohorte 1-4: En anden kendt onkogen driver
• Kohorte 1-5: Tidligere behandling med en selektiv RET inhibitor
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger op til planlagt opstart i LOXO-292
• Stråleterapi mod et begrænset felt til palliation inden for 1 uge op til opstart i LOXO-292. Bestråling mod mere end 30% af knoglemarven eller med et stort felt skal være afsluttet 4 uger før opstart i LOXO-292
• Bivirkninger fra tidligere behandling, som ikke er bedret til mindst grad 1
• Symptomatisk primær CNS-tumor, metastaser, leptomeningeal carcinomatose eller ubehandlet rygmarvskompression. Patienterne kan inkluderes hvis de neurologiske symptomer og CNS billedundersøgelser har været stabile og steroid dosis har været stabil i mindst 14 dage op til første dosis LOXO-292, og der ikke har været foretaget CNS kirurgi eller strålebehandling inden for 28 dage eller 14 dage for stereotaktisk radiokirurgi
• Klinisk alvorlig aktiv kardiovaskulær sygdom eller anamnese med myekardieinfarkt inden for 6 måneder op til planlagt opstart i LOXO-292, eller forlænget QTc interval > 470 ms
• Behov for behandling med stærke CYP3A4 inhibitorer eller inducere

Fase 1:
Multiple doser LOXO-292 administreres p.o. dagligt i eskalerende doser til forskellige kohorter med 3-6 patienter i hver. Startdosis er 20 mg dagligt. Medicinen tages i op til 28 dage.

Fase 2:
LOXO-292 administreres oralt i rekomenderet fase 2 dosis/maksimalt tolereret dosis bestemt i fase 1 delen

Total: 870. Heraf ca. 8 fra Danmark

• Rigshospitalet

EudraCT nr.: 2017-000800-59

ClinicalTrials.gov nr.: NCT03157128

Sponsor: Loxo Oncology, Inc.