TYRP-1

Sygdom Modermærkekræft
Stadie Stadie 3, Stadie 4
Fase Fase 1
Kort titel TYRP-1
Lang titel Et åbent, multicenter, fase 1 forsøg til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af RO7293583, en CD3 T-celle engager, som retter sig mod TYRP1 hos deltagere med metastatisk melanom.
Overordnede formål

At vurdere sikkerhed, maksimalt tolererede dosis (MTD) og/eller optimal biologisk dosis såvel som optimalt behandlingsskema for i.v. og/eller s.c. administration af RO7293583 med eller uden forbehandling med obinutuzumab, hos deltagere med ikke-resektabelt, metastatisk, tyrosinase-relateret protein-1 (TYRP1) positivt malignt melanom, som har haft progression på-, er intolerante over for- eller er uegnede til standadrbehandling.

Undersøgelsesdesign

Ikke randomiseret fase 1 studie

Primære endpoints
  • Procentdel af deltagere med dosislimiterende toksicitet (DLT)
  • Procentdel af deltagere med bivirkninger
Sekundære endpoints
  • Farmakokinetik
  • Procentdel af deltagere med anti-drug antistoffer
  • Objektiv responsrate
  • Sygdomskontrol rate
  • Responsvarighed
  • Progressionsfri overlevelse
  • Absolut overlevelse
Inklusionskriterier
  • Ikke-resektabelt stadie III eller IV kutant malignt melanom, eller ikke-resektabelt, metastatisk uvealt eller mucosalt malignt melanom, hvor standardbehandling ikke er tilgængelig eller ikke kan tåles
  • Deltagere med kutant malingt melanom skal have kendt BRAF status
  • Målbar sygdom jf. RECIST 1.1
  • Tilgængeligt, representativt tumorvæv, som er egnet til bestemmelse af TYRP1 status
  • For deltagere i del 2: Indvillige i udtagelse af biopsier ifm. behandlingen
  • Forventet levetid ≥ 12 uger
  • Performance status 0-1
  • Fravær af hurtig sygdomsprogression, trussel mod vitale organer eller ikke-bestrålede læssioner > 2cm i diameter på kritiske sites
  • Alle akutte toksiske virkninger af tidligere strålebehandling, kemoterapi, kirurgiske procedure eller targeteret eller checkpoint inhibitor behandling skal have bedret til mindst grad 1 (for undtagelser, se protokol)
  • Adækvat hæmatologisk, lever- og nyrefunktion
Eksklusionskriterier
  • Anamnese eller klinisk evidens for primær CNS-tumor eller metastaser inkl. leptomeningeale metastaser, med mindre disse er tidligere behandlet, aymptomatiske og ikke har krævet steroidbehandling eller behandling med enzym-inducerende antikonvulsiva inden for de seneste 14 dage
  • Anden invasiv malign sygdom inden for de seneste 2 år
  • Aktiv, akut eller kronisk inflammatorisk sygdom i huden, som affekterer mere end 5% af overfladearealet
  • Anamnese med Steven-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer
  • Defekter i Bruchs membran i øjet, eller i risiko for at udvikle sådanne defekter. Anamnese med recidiverende uveitis eller medicinske tilstande, som er associeret med uveitis
  • Anamnese med eller eksisterende skade på det indre øre
  • Ukontrolleret hypertension
  • Alvorlig kardiovaskulær sygdom
  • Kendt aktiv eller ukontrolleret infektion, eller nogen større episode med infektion, som krævede behandling med i.v. antibiotika eller indlæggelse inden for 4 uger op til opstart af forsøgsmedicinen
  • Anden alvorlig sygdom, metabolisk dysfunktion, objektivt eller paraklinisk fund, som kontraindicerer behandling med forsøgsmedicin
  • Større kirrugisk indgreb eller alvorligt traume inden for < 28 dage op til første dosis RO7293583, eller forventning om behov for kirurgisk indgreb under behandlingen
  • Seneste dosis checkpoint inhibitor, targeteret behandling, kemoterapi, immunstimmulerende eller immunsupprimerende behandling eller anden forsøgsbehandling < 28 dage op til første dosis RO7293583
  • Tidligere behandling med et T-celle engagerende lægemiddel
  • Specifikke eksklusionskriterier såfremt forbehandling med obinutuzumab initieres:
    - Kendt HIV
    - Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati
    - Aktiv tuberkulose, som har krævet behandling inden for 3 år op til baseline
    - Latent tuberkulose diagnosticeret under screeningen
    - Positiv for humant T-lymfotrofisk virus 1
Behandling

Del 1: Dosiseskalering - enkeltdeltager kohorter
RO7293583 administreres i.v. på dag 1 i serier af 21 dage i doser mellem 0,045 mg og 1,5 mg
Tocilizumab administreres for at håndtere alvorligt cytonkin-release-syndrom

Del 2: Dosiseskalering - multiple deltagere kohorter
RO7293583 administreres i.v. eller s.c. på dag 1 i serier af 21 dage. Startdosis for dosiseskalering fastsættes i del 1, og der eskaleres herefter indtil MTD eller højeste sikre dosis. Maksimal dosis, der undersøges, vil være 600 mg i.v. og 160 mg s.c.
Tocilizumab administreres for at håndtere alvorligt cytonkin-release-syndrom

Under del 2 vurderes evt. behov for forbehandling med obinutuzumab baseret på fremkomst af anti-drug antistoffer (ADA) induceret tab af RO7293583 eksponering og/eller ADA-relaterede sikkerhedsevents. Såfremt obinutuzumab implementeres, vil det blive givet på enten dag 7 eller dag 6 og 7.

Planlagt antal patienter

Total: 310

Startdato 2020-11-01
Deltagende hospitaler
  • Herlev Hospital
Protokolnr

EudraCT nr.: 2020-000793-18

ClinicalTrials.gov nr.: NCT04551352

Andet protokol nr.: BP42169

Diverse

Sponsor: Hoffmann-La Roche

Primær investigator Herlev Hospital
Dato for sidste revision 2021-04-01
Resumé for patienter