KANDOVA

Epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer

Del 1 (Fase Ib): Evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af KAND567 i kombination med carboplatinbehandling og bestemme den anbefalede fase II-dosis (RPIID) af KAND567 i kombination med carboplatin-terapi vedi tilbagevendende epitelial ovarie-, æggeleder- eller bughindecancer.

Del 2 (Fase IIa): Evaluere sikkerhed og tolerabilitet af KAND567 i RPIID i kombination med carboplatinbehandling ved recidiverende epitelial ovarie-, æggeleder- eller bughindecancer, defineret som første tilbagefald mellem 3 til 6 måneder efter afslutning af primær platinholdig behandling eller andet eller tredje tilbagefald inden for 6 maneder efter sidste platinholdige behandling, også kaldet platinresistent sygdom.

Forsøget er et multicenter, fase Ib/IIa, abent, dosis-eskaleringsforsog for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af oralt administreret KAND567 i kombination med carboplatinbehandling og til at bestemme RPIID af KAND567 i kombination med carboplatin hos personer med tilbagevendende platinresistent epitelial ovarie-, æggeleder- eller bughindecancer.

• Forekomst af bivirkninger (AE'er), alvorlige bivirkninger (SAE'er) og dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er).
• Sikkerhedsendepunktets parametre er frekvens og sværhedsgrad af AE'er, vitale tegn, elektrokardiografi (EKG) og resultaterne af laboratoriesikkerhedstest og urinanalyse.
• RPIID af KAND567 i kombination med carboplatinbehandling vil blive bestemt baseret på sikkerhed og tolerabilitet (kun del 1/fase Ib).

• ORR i uge 12 og 18 i henhold til RECIST 1.1 og GCIG-definitioner, dvs. bedste overordnede respons hos forsøgsdeltagere med målbar sygdom, som kan evalueres med CA 125.
• Progressionsfri overlevelse (PFS) i uge 12 og 18.
• Samlet overlevelse (OS) ved forsøgets afslutning.
• Sygdomsbekæmpelsesrate (Disease control rate - DCR) (komplet respons [CR] + delvis respons [PR] + stabil sygdom [SD]) i uge 12 og 18.
• Varighed af respons i henhold til RECIST 1.1 og GCIG-definitioner (tid fra dokumentation af tumorrespons til sygdomsprogression).
• Ændring i smertescore, som målt ved den numeriske vurderingsskala (NRS) fra baseline (uge 1) til uge 4, 7, 10, 13, 16 og 20.

• Histologisk verificeret (ved biopsi) højgrads serøs eller højgrad endometrioid epitelial ovarie-, æggeleder- eller bughindecancer.
• Deltagere skal have tilbagevendende platinresistent sygdom defineret som:
  
  • Første tilbagefald 3 til 6 måneder efter afslutning af den sidste dosis af primær platinholdig behandling, eller
  • Andet eller tredje tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning af den sidste dosis af det seneste platinholdige regime (platinfrit interval mindre end 6 måneder)
• Deltagerne skal have haft platinbaseret kemoterapi som primær behandling (iførsteliniebehandling)
• For BRCA-test skal prøver være tilgængelige til analyse; for HRD-test bør prøver være tilgængelige til analyse, hvis det er muligt. Hvis det ikke allerede er analyseret, accepterer forsøgsdeltageren at gennemgå en analyse af HRD- og BRCA-test på primært tumorvæv og/eller tilbagevendende tumorvæv.
• God almentilstand i form af ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status på 0-2.
• Forsøgsdeltagere skal have mindst en målbar læsion eller ikke-målbare i henhold til RECIST 1.1 kriterierne (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ikke-målbare sygdomme skal kunne vurderes ved hjælp af GCIG CA 125-kriterier (CA 125 ≥ 2 gange det øvre normale [ULN]). Hvis forsøgsdeltageren kun har 1 målbar læsion, bør dette ikke være den samme læsion, der bruges til biopsi, og det bør heller ikke være i et tidligere bestrålet område
• Kunne tage oral medicin.
• Tilstrækkelig organfunktion målt i henhold til følgende værdier:
  
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplader > 100 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 80 g/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
• Samtykke til biopsi taget før behandlingsstart og uge 8 (± 1 uge) af behandlingen
• Mindst 18 år
• Forventet levetid på mindst 12 uger.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge passende prævention i forsøgets varighed og 6 måneder derefter. Hun skal bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % for at forhindre graviditet* og lægemiddeleksponering af en partner. Mandlige partnere skal afstå fra at donere sæd fra deres partners første dosis af forsøgslægemiddel indtil 6 måneder efter deres partners sidste dosis forsøgslægemiddel.
• Vilje og evne til at overholde forsøgsprocedurer, besøgsplaner, forsøgsrestriktioner og krav.
• Kunne fuldt ud forstå og deltage i forsøgsrelaterede procedurer, herunder PRO (Patient Reported Outcome).
• Skriftligt informeret samtykke. Forsøgsdeltagere skal give samtykke forud for enhver forsøgsspecifik procedure

• Forsøgsdeltagere har ovariesarkomer, småcellet karcinom med neuroendokrin differentiering, ikke-epiteliale cancere og cancertyper, der ikke er nævnt i inklusionskriterierne.
• Primær sygdom der ikke lader sig påvirke af platin, defineret som tumorprogression under eller inden for 12 uger fra afslutningen af første platinbehandling
• Samtidig anden kræftbehandling (inklusive anti-hormonal terapi for brystkræft, medmindre det er udeladt senest ved forsøgets start).
• Modtaget anden behandling end platinholdig behandling for primær sygdom (førstelinjebehandling).
• Modtaget kemoterapi uden platin f.eks. ugentlig paclitaxel) som behandling af tilbagevendende ovariecancer. Vedligeholdelsesterapi med bevacizumab og/eller PARP-hæmmer er tilladt.
• Behandling med et forsøgsmiddel samtidigt eller hvor den sidste dosis blev administreret inden for 5 eliminering halveringstider eller hvor farmakologisk aktivitet stadig kan være til stede, som vurderet af undersøgeren.
• Tidligere malign sygdom: forsøgsdeltagere kan ikke inkluderes i forsøget, hvis de aktivt behandles for invasiv cancer, bortset fra ovariecancer. Forsøgsdeltagere med tidligere malign sygdom, bortset fra kræft i æggestokkene, som er sygdomsfri og behandlingsfri i mere end tre år, kan deltage i dette forsøg. (undtagelse: anti-hormonal terapi, som skal udelades senest ved forsøgets start) Forsøgs-deltagere med tidligere in situ carcinom, stadium 1A livmoderhalskræft eller non-invasiv basalcelle- og pladecellehudcarcinom kan deltage i dette forsøg.
• Immundefekt eller organtransplantation. Autoimmun eller inflammatorisk tilstand, der kræver immunsuppressiv eller steroidbehandling i løbet af forsøget. Forsøgsdeltagere, der bruger immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første IMP-dosis, undtagen topisk medicin der indtages gennem næsen (intranasal), inhaleres eller injiceres gennem huden (lokal injektion). Systemisk steroidbehandling tillades i doser på 10 mg/dag eller mindre.) eller efter behov for overfølsomhedsreaktioner såsom præmedicinering ved CT scanning.
• Modtaget levende vacciner inden for 28 dage før den første IMP-dosis.
• Større operation inden for 28 dage før den første IMP-dosis, eller ikke restitueret fra tidligere operation til CTCAE (v5) grad 1 ækvivalent
• Aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).
• Forbigående slagtilfælde (iskæmisk anfald (TIA)), inklusive blødning, inden for de seneste 6 måneder.
• Hjernemetastaser
• Større hjertedysfunktion defineret som > NYHA II.
• Mave/Tarme lidelser eller abnormiteter, der ville interferere med optagelsen af forsøgslægemidlet.
• Alvorlig, ukontrolleret og aktiv infektion ved forsøgsstart, som bestemt af forsøgslægen.
• Graviditet eller amning
• Vedvarende klinisk relevant terapirelateret toksicitet (forgiftning) fra tidligere kemoterapi (≥ CTCAE klasse 3, undtagen for lever- og gastrointestinal ≥ CTCAE klasse 2).
• Behovet for samtidig brug af visse lægemidler:
  
  • Lægemidler, der moderat eller kraftigt hæmmer CYP3A4, og som kan øge mængden af KAND567 i kroppen. Behandling med sådanne lægemidler skal være stoppet mindst fem halveringstider før starten af KAND567-terapi.
  • Lægemidler, der aktiverer CYP3A4 og kan mindske mængden af KAND567. Behandling med sådanne lægemidler skal også være stoppet mindst fem halveringstider før starten af KAND567-terapi.
  • Lægemidler, der i høj grad er afhængige af CYP2B6, CYP2C8 eller CYP3A4 for deres nedbrydning, og hvor KAND567 kan øge deres mængde.
    Behandling med disse lægemidler skal ligeledes være stoppet mindst fem halveringstider før starten af KAND567-terapi.
• Kontinuerlig brug af urtepræparater (f.eks. perikon) inden for 2 uger før tilmelding.
• Enhver tilstand, hvor deltagelse efter forsøgslægens mening ikke ville være i deltagerens bedste interesse (f.eks. kompromittere velvære), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for forsøgslægemidlerne.

Carboplatin vil blive givet på dag 1 i en 21-dages cyklus i en dosis i henhold til rutinemæssig standard for pleje. KAND567 vil blive administreret oralt i løbet af de første 2 uger (dag 2 til 14) af hver 21-dages carboplatin-cyklus i op til 6 behandlingscyklusser (eller indtil uacceptabel toksicitet eller sygdomsprogression).
KAND567 dosiseskalering vil gælde i den første uge (dage 2-7) af behandlingscyklussen. I løbet af den anden uge af behandlingscyklussen (dage 8 til 14) vil KAND567 blive administreret i en fast dosis på 250 mg BID til alle forsøgsdeltagere. Doser af KAND567 vil blive eskaleret i henhold til et individuelt dosiseskaleringsdesign.

Del 1 (Fase 1b) af forsøget vil begynde med et individuelt dosiseskaleringsdesign, hvor en forsøgsdeltager vil fortsætte til et højere KAND567-dosisniveau ved hver behandlingscyklus, hvis der ikke er nogen DLT (dosisbegrænsende toksiciteter). Hvis der opstår en DLT, vil 3+3-designet blive brugt, og yderligere forsøgsdeltagere vil blive indskrevet på det samme dosisniveau, som DLT opstod ved. Hvis antallet af forsøgsdeltagere med DLT når ≥ 2 ved et givet dosisniveau, overskrides DLT-grænsen. Den højeste sikre dosis er dosisniveauet under det, hvor DLT-grænsen overskrides, og hvor der maksimalt er 1 DLT i 6 forsøgsdeltagere. Dette dosisniveau kan anbefales af SRC som RPIID (anbefalede fase II-dosis) for del 2.
SRC vil gennemgå sikkerhedsdata efter at hver enkelt forsøgsdeltager har afsluttet deres første behandlingscyklus, såvel som for alle behandlingscyklusser, hvor dosis er blevet eskaleret, og vil anbefale, om forsøget skal fortsættes, ændres eller stoppes baseret på sikkerhedsresultaterne (f.eks. DLT'er). Desuden vil blodprøver til analyser af enzymer ved baseline blive taget før starten af næste behandlingscyklus og gennemgået af SRC for at anbefale sponsoren, om forsøget skal fortsætte, ændres eller stoppes.

Del 2 (Fase 2a): En ekspansionskohorte vil blive tilmeldt del 2 af forsøget for yderligere at evaluere den anbefalede fase II-dosis (RPIID).
Carboplatin vil blive givet på dag 1 i en 21-dages cyklus i en dosis i henhold til standarden for behandling. For KAND567 vil den anbefalede fase II-dosis (RPIID) blive administreret oralt til kohorten i løbet af den første uge af hver carboplatin-cyklus (dag 2 til 7). I løbet af den anden uge af behandlingscyklussen (dag 8 til 14) vil KAND567 blive administreret 250 mg BID. Op til 6 behandlingscyklusser vil blive givet (eller indtil uacceptabel toksicitet eller sygdomsprogression). Efter behandlingsperioden vil et afsluttende forsøgsbesøg (EOS) blive planlagt i uge 20 (dvs. ugen efter afslutningen af den sidste behandlingscyklus), og forsøgsdeltagerne vil derefter vende tilbage til rutinemæssig klinisk pleje.

Del 1 (Fase 1b): ca. 10 forsøgsdeltagere i alt (kan variere fra 6 til 24 forsøgsdeltagere afhængigt af dosisbegrænsende toksicitet [DLT]).

Del 2 (Fase 2a): ca. 20 forsøgsdeltagere; kan variere fra 6 til 24 forsøgsdeltagere, afhængigt af del 1). Hvis antallet af forsøgsdeltagere med bekræftet CX3CR1-ekspression i tumorceller er under 50 %, kan yderligere 15 forsøgsdeltagere inkluderes i del 2 af forsøget.

• Afdeling uden for Danmark
• Odense Universitetshospital

Afdelinger uden for Danmark:

• Oslo Universitetshospital, Norge
• Skåne Universitetshospital, Sverige
• Karolinska Universitetshospital, Sverige
• Uppsala Universitetshospital, Sverige

EudraCT: 2022-002792-11

Clinicaltrials.gov: NCT06087289

Andet protokol ID: KAN0007